Science：不是所有RNA都沉默：李国平等揭示缺氧响应性tRNA衍生小RNA通过RNA自噬发挥肾脏保护作用

转移RNA衍生的小RNA （tsRNAs或tDRs）执行一系列细胞功能。

2025年7月17日，哈佛医学院Saumya Das及李国平共同通讯在Science 在线发表题为A hypoxia-responsive tRNA-derived small RNA confers renal protection through RNA autophagy的研究论文，该研究发现tRNA-Asp-GTC-3 ‘端衍生的缺氧诱导tDR tRNA-Asp-GTC-3′tDR激活肾细胞的自噬通量，其沉默可阻断自噬通量。

小鼠肾脏疾病模型的功能增益/功能丧失研究表明，tRNA-Asp-GTC-3′tDR具有实质性的肾保护功能。从机制上说，tRNA-Asp-GTC-3′tDR组装了稳定的G-四联体结构，并隔离了假尿嘧啶合成酶7 (PUS7)，阻止了组蛋白mRNA的催化假尿嘧啶化。

由此产生的假尿嘧啶化缺陷将组蛋白mRNA定向到自噬体-溶酶体途径，引发RNA自噬。这种tDR诱导的RNA自噬途径在小鼠和人类肾脏疾病期间被激活，提示临床相关性。因此，tRNA-Asp-GTC-3'tDR在调节RNA自噬中发挥作用，有助于维持肾细胞内稳态，保护肾脏免受损伤。

转移RNA （tRNA）的切割产物被称为tRNA衍生的小RNA (tsRNAs或tDRs)，是一类进化上保守的非编码小RNA，在细胞应激反应中起重要作用。tRNA-Ala和tRNA-Cys的5 '半部分是由反密码子环上的血管生成素（angiogenin ）等内切酶切割而来的，与应激颗粒和全局翻译的调节有关。

来自tRNA-Asp-GTC两端的两个tDRs， tRNA-Asp-GTC-3 ' tDRs和tRNA-Asp-GTC-5 ' tDRs，已被证明是多种细胞类型中最高度上调的低氧反应tDRs。然而，它们在调节细胞应激反应中的作用尚不清楚。

利用超灵敏的Northern blotting和tRNA-Asp-GTC-3′tDR工程荧光报告基因验证了缺氧诱导的tRNA-Asp-GTC-3′tDR在人胚胎肾（HEK）细胞中的生物发生，并进一步证实了内切酶血管生成素在其生物发生中的关键作用。

通过过表达（使用合成模拟物）或特异性沉默（使用锁定的核酸修饰的反义寡核苷酸，ASOs），该研究证明tRNA-Asp-GTC-3′tDR（而不是5 ' DR）是驱动HEK细胞自噬通量的必要和充分的。

tRNA-Asp-GTC-3'tDR诱导肾细胞RNA自噬（图源自Science ）

从机制上讲，tRNA-Asp-GTC-3′tDR对自噬通量的调节严重依赖于与RNA修饰酶伪尿嘧啶合成酶7 （PUS7）的结合。tRNA-Asp-GTC-3′tDR和PUS7之间的相互作用依赖于结构寡聚鸟嘌呤基序和PUS7的结合基序，前者允许稳定的分子间G-四联体（G4）结构的形成。

tRNA-Asp-GTC-3′tDR结合和隔离PUS7可阻止靶mRNA，特别是组蛋白mRNA的假尿嘧啶化。假尿嘧啶缺陷组蛋白mRNA被靶向自噬体-溶酶体途径降解，引发RNA自噬，作为一种可能的应激适应性反应。

总之，这项工作增加了对tDRs在细胞稳态和应激反应中的作用的新兴研究。该研究发现低氧应答tRNA-Asp-GTC-3′tDR通过调节自噬通量维持肾细胞稳态，并在应激反应中发挥关键作用。tRNA-Asp-GTC-3′tDR水平在小鼠和人类肾脏疾病中急剧升高，以增强自噬通量，防止细胞损伤、炎症和纤维化。

从机制上讲，tRNA-Asp-GTC-3′tDR中的关键结构基序，包括低聚鸟嘌呤基序和T臂区域，对于tDR的稳定性和RNA修饰酶PUS7的隔离都是必不可少的。这种隔离随后通过阻止PUS7靶向组蛋白mRNA的假尿嘧啶化和稳定化来驱动RNA自噬。因此，靶向tRNA-Asp-GTC-3'tDR来维持肾脏疾病的自噬通量可能是一种很有前景的治疗策略。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5384